Christoph Burgstedt / Shutterstock
AlphaFold 3, onthuld aan de wereld op 9 mei, is de nieuwste versie van een algoritme dat is ontworpen om de structuur van eiwitten te voorspellen – vitale moleculen die door al het leven worden gebruikt – op basis van de “instructiecode” in hun bouwstenen.
Het voorspellen van eiwitstructuren en de manier waarop ze samenwerken met andere moleculen is een van de grootste problemen in de biologie. Toch heeft AI-ontwikkelaar Google DeepMind dit probleem de afgelopen jaren enigszins opgelost. Deze nieuwe versie van het AI-systeem heeft een verbeterde functie en nauwkeurigheid ten opzichte van zijn voorgangers.
Net als de volgende release in een videogame franchise, hebben structurele biologen – en recentelijk – scheikundigen vol ongeduld gewacht om te zien wat het kan doen. DNA wordt algemeen gezien als het instructieboek voor een levend organisme, maar in onze cellen zijn eiwitten de moleculen die het meeste werk verrichten.
Het zijn eiwitten die onze cellen in staat stellen om de buitenwereld waar te nemen, om informatie van verschillende signalen te integreren, om nieuwe moleculen binnen de cel te maken, om te besluiten om te groeien of te stoppen met groeien.
Het zijn ook eiwitten die het lichaam in staat stellen onderscheid te maken tussen vreemde indringers (bacteriën, virussen) en zichzelf. En het zijn eiwitten die het doelwit zijn van de meeste medicijnen die jij of ik nemen om ziektes te behandelen.
Eiwit Lego
Waarom is de structuur van eiwitten belangrijk? Eiwitten zijn grote moleculen die bestaan uit duizenden atomen in zeer specifieke ordeningen. De volgorde van deze atomen en de manier waarop ze zijn gerangschikt in de 3D-ruimte is cruciaal voor een eiwit om zijn biologische functie uit te kunnen voeren.
Deze zelfde 3D rangschikking bepaalt ook de manier waarop een medicijnmolecuul zich bindt aan zijn eiwitdoelwit en een ziekte behandelt.
Stel je voor dat je een Lego set hebt waarvan de stenen niet gebaseerd zijn op kuboïden, maar elke vorm kunnen hebben. Om twee blokjes in deze set in elkaar te zetten, moet elk blokje precies tegen elkaar passen zonder gaten. Maar dit is niet genoeg – de twee stenen moeten ook de juiste combinatie van hobbels en gaten hebben om op hun plaats te blijven.
Het ontwerpen van een nieuw medicijnmolecuul is een beetje als spelen met deze nieuwe Lego set. Iemand heeft al een enorm model gebouwd (het eiwit dat zich in onze cellen bevindt) en de taak van de chemicus die medicijnen ontdekt, is om met zijn gereedschapskist een handvol stenen in elkaar te zetten die zich binden aan een bepaald deel van het eiwit en – in biologische termen – ervoor zorgen dat het zijn normale functie niet meer kan uitvoeren.
Dus wat doet AlphaFold? Door precies te weten welke atomen er in een eiwit zitten, hoe deze atomen in verschillende soorten verschillend geëvolueerd zijn en hoe andere eiwitstructuren eruit zien, kan AlphaFold heel goed de 3D-structuur van een eiwit voorspellen.
AlphaFold 3, de meest recente versie, heeft de mogelijkheden uitgebreid om nucleïnezuren te modelleren, bijvoorbeeld stukjes DNA. Het kan ook de vorm voorspellen van eiwitten die gemodificeerd zijn met chemische groepen die het eiwit aan of uit kunnen zetten, of met suikermoleculen. Dit geeft wetenschappers meer dan alleen een grotere, kleurrijkere Lego-set om mee te spelen. Het betekent dat ze meer gedetailleerde modellen kunnen ontwikkelen van het lezen en corrigeren van de genetische code en van cellulaire controlemechanismen.
Dit is belangrijk om ziekteprocessen op moleculair niveau te begrijpen en om medicijnen te ontwikkelen die gericht zijn op eiwitten die als biologische rol hebben om te regelen welke genen worden in- of uitgeschakeld. De nieuwe versie van AlphaFold voorspelt ook antilichamen met een grotere nauwkeurigheid dan eerdere versies.
Antilichamen zijn belangrijke eiwitten in de biologie en vormen een vitaal onderdeel van het immuunsysteem. Ze worden ook gebruikt als biologische geneesmiddelen zoals trastuzumab, voor borstkanker, en infliximab, voor ziekten zoals inflammatoire darmziekten en reumatoïde artritis.
De nieuwste versie van AlphaFold kan de structuur van eiwitten gebonden aan geneesmiddelachtige kleine moleculen voorspellen. Scheikundigen die geneesmiddelen ontdekken, kunnen al voorspellen hoe een potentieel geneesmiddel aan zijn eiwitbinding bindt als de 3D-structuur van het doelwit door middel van experimenten is geïdentificeerd. Het nadeel is dat dit proces maanden of zelfs jaren kan duren.
Het voorspellen van de manier waarop potentiële medicijnen en eiwitdoelen aan elkaar binden, wordt gebruikt om te helpen beslissen welke potentiële medicijnen gesynthetiseerd en getest moeten worden in het laboratorium. AlphaFold 3 kan niet alleen de binding van geneesmiddelen voorspellen zonder een experimenteel geïdentificeerde eiwitstructuur, maar bij het testen presteerde het beter dan bestaande softwarevoorspellingen, zelfs als de doelwitstructuur en de plaats waar het geneesmiddel bindt bekend waren.
Deze nieuwe mogelijkheden maken AlphaFold 3 een opwindende toevoeging aan het repertoire van tools die gebruikt worden om nieuwe therapeutische medicijnen te ontdekken. Nauwkeurigere voorspellingen maken het mogelijk om betere beslissingen te nemen over welke potentiële medicijnen getest moeten worden in het lab (en welke waarschijnlijk niet effectief zijn).
Tijd en geld
Dit bespaart zowel tijd als geld. AlphaFold 3 biedt ook de mogelijkheid om voorspellingen te doen over binding van medicijnen aan gemodificeerde vormen van het eiwitdoelwit die biologisch relevant zijn, maar momenteel moeilijk – of onmogelijk – te doen zijn met bestaande software. Voorbeelden hiervan zijn eiwitten die gemodificeerd zijn door chemische groepen zoals fosfaten of suikers.
Natuurlijk zijn er, zoals bij elk nieuw potentieel geneesmiddel, altijd uitgebreide experimentele tests nodig voor de veiligheid en werkzaamheid – ook bij menselijke vrijwilligers – voordat het geneesmiddel wordt goedgekeurd.
AlphaFold 3 heeft een aantal beperkingen. Net als zijn voorgangers is het slecht in het voorspellen van het gedrag van eiwitgebieden die geen vaste of geordende structuur hebben. Het is slecht in het voorspellen van meerdere conformaties van een eiwit (die van vorm kunnen veranderen door binding aan een geneesmiddel of als onderdeel van de normale biologie) en het kan de dynamica van eiwitten niet voorspellen.
Het kan ook een aantal licht beschamende chemische fouten maken, zoals atomen op elkaar leggen (fysisch onmogelijk), en door sommige details van een structuur te vervangen door spiegelbeelden (biologisch of chemisch onmogelijk).
Een substantiëlere beperking is dat de code – voorlopig althans – niet beschikbaar zal zijn, zodat deze puur niet-commercieel gebruikt zal moeten worden op de DeepMind server. Hoewel veel academische gebruikers zich hierdoor niet zullen laten afschrikken, zal dit het enthousiasme van deskundige modelleurs, biotechnologen en veel toepassingen in de ontdekking van medicijnen beperken.
Desondanks lijkt de release van AlphaFold 3 zeker een nieuwe golf van creativiteit te stimuleren in zowel de ontdekking van medicijnen als in de structurele biologie in het algemeen – en we kijken nu al uit naar AlphaFold 4.
De auteurs werken niet voor, adviseren niet, bezitten geen aandelen in en ontvangen geen financiering van bedrijven of organisaties die baat zouden hebben bij dit artikel en hebben geen relevante banden bekendgemaakt buiten hun academische aanstelling.
