Een AI tool voor het voorspellen van eiwitvormen kan transformatief zijn

Een AI-tool voor het voorspellen van eiwitvormen kan transformatief zijn voor de geneeskunde, maar het stelt de behoefte van de wetenschap aan bewijs op de proef

Christoph Burgstedt / Shutterstock

Een geavanceerd algoritme dat is ontwikkeld door Google DeepMind heeft een bijdrage geleverd aan het oplossen van een van de grootste onopgeloste mysteries in de biologie. AlphaFold heeft als doel om de 3D-structuren van eiwitten te voorspellen aan de hand van de “instructiecode” in hun bouwstenen. De nieuwste upgrade is onlangs uitgebracht. De nieuwste upgrade is onlangs uitgebracht.

Eiwitten zijn essentiële onderdelen van levende organismen en nemen deel aan vrijwel elk proces in cellen. Maar hun vormen zijn vaak complex en moeilijk te visualiseren. Als je hun 3D-structuren kunt voorspellen, krijg je inzicht in de processen in levende wezens, waaronder mensen.

Dit biedt nieuwe mogelijkheden voor het maken van medicijnen om ziekten te behandelen. Dit opent op zijn beurt nieuwe mogelijkheden in wat moleculaire geneeskunde wordt genoemd. Dit is waar wetenschappers ernaar streven om de oorzaken van ziekten op moleculaire schaal te identificeren en ook behandelingen te ontwikkelen om deze op moleculair niveau te corrigeren.

De eerste versie van DeepMind’s AI-tool werd in 2018 onthuld. De nieuwste versie, die dit jaar werd uitgebracht, is AlphaFold3. De Critical Assessment of Structure Prediction (Casp), een wereldwijde wedstrijd om nieuwe manieren om de structuur van eiwitten te voorspellen te evalueren, wordt sinds 1994 tweejaarlijks gehouden. In 2020 mocht de Casp-wedstrijd AlphaFold2 testen en was erg onder de indruk. Sindsdien kijken onderzoekers reikhalzend uit naar elke nieuwe incarnatie van het algoritme.

Als masterstudent werd ik echter ooit berispt voor het gebruik van AlphaFold2 in een deel van mijn cursuswerk. Dit was omdat het slechts als een voorspellend hulpmiddel werd beschouwd. Met andere woorden, hoe kon iemand weten of wat werd voorspeld overeenkwam met het echte eiwit zonder experimentele verificatie?

Dit is een legitiem punt. Het gebied van experimentele moleculaire biologie heeft zijn eigen revolutie ondergaan in het afgelopen decennium met sterke vooruitgang in een microscooptechniek genaamd cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM), die bevroren monsters en zachte elektronenbundels gebruikt om de structuren van biomoleculen vast te leggen met een hoge resolutie.

Het voordeel van AI-tools zoals AlphaFold is dat ze eiwitstructuren veel sneller (binnen enkele minuten) en bijna zonder kosten kunnen ophelderen. De resultaten zijn sneller beschikbaar en wereldwijd online toegankelijk. Ze kunnen ook de structuur voorspellen van eiwitten die notoir moeilijk experimenteel te verifiëren zijn, zoals membraaneiwitten.

AlphaFold2 is echter niet ontworpen voor de zogenaamde quaternaire structuur van eiwitten, waarbij meerdere eiwitsubunits een groter eiwit vormen. Dit houdt een dynamische visualisatie in van hoe verschillende eenheden van het eiwitmolecuul gevouwen zijn. En sommige onderzoekers meldden dat het soms moeite leek te hebben met het voorspellen van structurele elementen van eiwitten die bekend staan als spiralen.

Apotheker.

AlphaFold zou met name voordelen kunnen hebben bij het ontdekken van nieuwe medicijnen.
Halfpunt / Shutterstock

Toen mijn professor in mei contact met me opnam om het nieuws door te geven dat AlphaFold3 was uitgebracht, was mijn eerste vraag of het in staat was om quaternaire structuren te voorspellen. Was het gelukt? Waren we nu in staat om de enorme sprong te maken naar het voorspellen van een complete structuur? De eerste rapporten suggereren dat de antwoorden op deze vragen positief zijn.

Experimentele methoden zijn langzamer. En als ze in staat zijn om de 3D-structuur van moleculen vast te leggen, lijkt dat meer op kijken naar een standbeeld – een momentopname van het eiwit – dan op zien hoe het beweegt en interacteert om acties in het lichaam uit te voeren. Met andere woorden, we willen een film in plaats van een foto.

Experimentele methoden hebben van oudsher ook moeite met membraaneiwitten – belangrijke moleculen die vastzitten aan of geassocieerd zijn met de membranen van cellen. Deze zijn vaak cruciaal voor het begrijpen en behandelen van veel van de ergste ziekten.

Hier zou AlphaFold3 het landschap echt kunnen veranderen. Als het erin slaagt om quaternaire structuren te voorspellen op een niveau dat gelijk is aan of hoger dan dat van experimentele methoden zoals kristallografie, cryo-EM en andere, en het kan membraaneiwitten beter visualiseren dan de concurrentie, dan zullen we inderdaad een gigantische sprong voorwaarts maken in onze race naar echte moleculaire geneeskunde.

AlphaFold3 is alleen toegankelijk vanaf een DeepMind server, maar het is eenvoudig te gebruiken. Onderzoekers kunnen hun resultaten binnen enkele minuten uit de sequentie halen. De andere belofte van AlphaFold3 is verdere verstoring. DeepMind is niet de enige die het probleem van eiwitvouwing onder de knie wil krijgen. Nu de volgende Casp-competitie nadert, zijn er anderen die de race willen winnen. Liam McGuffin en zijn team van de Universiteit van Reading boeken bijvoorbeeld vooruitgang op het gebied van kwaliteitsbeoordeling en het voorspellen van de stoichiometrie van eiwitcomplexen. Stoichiometrie verwijst naar de verhoudingen waarin elementen of chemische verbindingen met elkaar reageren.

Niet alle wetenschappers op dit gebied streven het doel op dezelfde manier na. Anderen proberen vergelijkbare uitdagingen op te lossen op het gebied van de kwaliteit van de 3D-modellen of specifieke barrières zoals die van membraaneiwitten. De concurrentie is geweldig geweest voor de vooruitgang op dit gebied.

Experimentele methoden zullen echter niet snel verdwijnen, en dat zou ook niet moeten. De vooruitgang van cryo-EM is prijzenswaardig en röntgenkristallografie geeft ons nog steeds de beste resolutie voor biomoleculen. De Europese XFEL-laser in Duitsland zou de volgende doorbraak kunnen betekenen. Deze technologieën zullen alleen maar beter worden.

Mijn grootste vraag bij het bestuderen van dit nieuwe gebied is of ons menselijk instinct om te wachten tot we absoluut bewijs hebben, zal meegroeien met AlphaFold. Als deze nieuwe technologie in staat is om resultaten te geven die vergelijkbaar zijn met, of beter zijn dan, experimentele verificatie, zullen we dan bereid zijn om het te accepteren? Als we dat kunnen, zou de snelheid en nauwkeurigheid een groot effect kunnen hebben op gebieden zoals de ontwikkeling van medicijnen.

Met AlphaFold3 hebben we misschien wel voor het eerst de belangrijkste hindernis in de eiwitvoorspellingsrevolutie genomen. Wat gaan we doen met deze nieuwe wereld? En welk medicijn kunnen we ermee maken?

Het Gesprek

Sam McKee werkt niet voor, heeft geen adviesfuncties, bezit geen aandelen in en ontvangt geen financiering van bedrijven of organisaties die baat zouden hebben bij dit artikel en heeft geen relevante banden bekendgemaakt buiten zijn academische aanstelling.

Ubergeek Loves Coolblue

Zou je na het lezen van deze artikel een product willen aanschaffen?
Bezoek dan Coolblue en ontdek hun uitgebreide assortiment.