Juan Gaertner/Shutterstock
De eerstelijns farmacologische behandeling voor depressieve stoornis (MDD) zijn antidepressiva die bekend staan als selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI’s). Maar een aanzienlijk deel van de mensen reageert niet op deze medicijnen.
Aangezien depressie een wereldwijd psychisch probleem is dat toeneemt, is het belangrijk om nieuwe farmacologische behandelingen te vinden voor mensen die niet reageren op de huidige behandelingen. Maar om dat te kunnen doen, moeten we precies begrijpen hoe de medicijnen werken – en dat doen we op dit moment niet.
MDD is een slopende en schrijnende geestelijke gezondheidsstoornis, die patiënten gevangen houdt in een starre en negatieve gemoedstoestand. Er zijn zelfs aanwijzingen dat dit gebrek aan flexibiliteit gepaard gaat met cognitieve veranderingen, waaronder negatieve gedachten en vooroordelen, en problemen met leren en geheugen.
In onze nieuwe studie, gepubliceerd in Molecular Psychiatry, laten we zien dat een SSRI genaamd ecitalopram de hersenen “plastischer” kan maken – dat wil zeggen flexibeler en adaptiever; beter in staat om de communicatie tussen neuronen (hersencellen) te vergemakkelijken. Hersenplasticiteit is eenvoudigweg het vermogen van neurale circuits om te veranderen door groei en reorganisatie. Leren heeft te maken met hersenplasticiteit, waaronder veranderingen in neurale circuits, en kan mensen helpen om te herstellen van een depressie.
Een nieuwe behandelingsoptie voor depressie, goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, is intranasale esketamine (een verdovingsmiddel gemaakt van ketamine), hoewel het nog niet is goedgekeurd voor gebruik door de NHS. De psychedelische drugs LSD en psilocybine worden ook onderzocht voor de behandeling van resistente depressies in onderzoeksstudies, maar zijn nog niet goedgekeurd door regelgevende instanties. Wanneer deze onderzoeken worden uitgevoerd, is er zorgvuldig toezicht door een medische professional om de veiligheid van de deelnemers te garanderen.
We weten dat zowel SSRI’s als psychedelica gericht zijn op dezelfde receptor in de hersenen (bekend als de 5HT-2A). Daarentegen werkt eskatamine, vergelijkbaar met ketamine, op een andere receptor (N-methyl-D-aspartaat of NMDA) en beïnvloedt de chemische stof glutamaat in de hersenen.
Dus hoe werken SSRI’s en psychedelica om symptomen van depressie te verminderen? Op dit moment hebben we nog niet het volledige plaatje. Maar de 5HT-2A receptor is gekoppeld aan de chemische stof serotonine, waardoor het serotoninegehalte in de hersenen toeneemt. En een recent onderzoek heeft inderdaad aangetoond dat serotonine verlaagd lijkt te zijn bij mensen met depressie.
SSRI’s hebben echter ook invloed op de neurotransmitters GABA en glutamaat. Deze laatste wordt in verband gebracht met leren, cognitie en geheugen – wat suggereert dat SSRI’s daadwerkelijk kunnen helpen om de cognitieve functie te herstellen. Hoewel de precieze mechanismen van psychedelica nog niet volledig bekend zijn, lijken hun antidepressieve effecten op een vergelijkbare manier te werken als SSRI’s, gezien hun effecten op 5HT-2A receptoren. Er zijn echter ook andere reacties op psychedelica, zoals hallucinaties.
Meten van hersenplasticiteit
Van al deze medicijnen is daarom gesuggereerd dat ze de hersenplasticiteit beïnvloeden. Bij mensen kan het echter moeilijk zijn om het niveau van hersenplasticiteit in te schatten. Een veelgebruikte methode die wetenschappers hebben gebruikt, is het meten van een eiwit genaamd de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in bloedmonsters.
BDNF helpt bij hersenplasticiteit door het aantal synapsen (locaties waar neuronen met elkaar kunnen communiceren) te verhogen, evenals de vertakkingen en groei van zich ontwikkelende neuronen. Synapsen zijn bijzonder belangrijk voor het functioneren van de hersenen omdat ze de overdracht van chemische en elektrische signalen van het ene neuron naar het andere mogelijk maken. Synapsen slaan ook chemische stoffen op die in de hersenen vrijkomen.
Er zijn enkele onderzoeken die aantonen dat antidepressiva BDNF verhogen. Er zijn echter betere technieken nodig om plasticiteit in het menselijk brein te bestuderen.
Het is niet precies bekend hoe SSRI’s depressie behandelen.
DestinaDesign-Shutterstock
Om betere medicijnen te ontwikkelen, is één benadering om antidepressiva te vinden met een sneller werkingsmechanisme. Volgens de website van de NHS moeten SSRI’s meestal twee tot vier weken worden ingenomen voordat ze effect hebben.
We vermoedden dat een van de redenen voor dit vertraagde effect zou kunnen zijn dat er hersenplasticiteit moet optreden bij SSRI-behandeling. Omdat dit proces gepaard gaat met herbedrading, zoals het creëren van synapsen en circuits, is het niet onmiddellijk, maar wordt gedacht dat het ongeveer 14-21 dagen duurt.
In ons onderzoek, een samenwerking tussen de Universiteit van Cambridge en de Universiteit van Kopenhagen, gebruikten we voor het eerst een nieuwe techniek om de plasticiteit in de menselijke hersenen te meten na een SSRI-behandeling.
Tweeëndertig deelnemers ondergingen positron emissie tomografie (PET) scanning om de hoeveelheid van een eiwit genaamd “synaptic vesicle glycoprotein 2A”, of SV2A, in de hersenen te detecteren. We weten dat SV2A een marker is voor de aanwezigheid van synapsen. Een verhoogde hoeveelheid zou suggereren dat er meer synapsen aanwezig zijn en dus dat de plasticiteit van de hersenen hoger is.
Onze resultaten toonden een stijging van dit eiwit als gevolg van het gebruik van escitalopram (een SSRI). We ontdekten dat bij mensen die escitalopram gebruikten, een toename van SV2A samenhing met een langere duur van het gebruik van het medicijn. Onze bevindingen suggereren dat hersenplasticiteit toeneemt gedurende drie tot vijf weken bij gezonde mensen na dagelijkse inname van escitalopram.
Dit is het eerste echte bewijs bij mensen dat SSRI’s echt de neuroplasticiteit – gezien in de hersenen – stimuleren en dat dit een van de redenen is waarom het depressie kan behandelen. Voor psychedelica is vergelijkbaar bewijs van studies in het menselijk brein nog nodig.
Het is logisch dat als de behandeling met antidepressiva de plasticiteit van de hersenen bevordert, dit het makkelijker zou moeten maken voor mensen die deze behandelingen ondergaan om nieuwe dingen te leren. En we weten dat het vermogen om nieuwe strategieën aan te nemen en ze te veranderen als ze niet werken (ondersteund door wat onderzoekers cognitieve flexibiliteit noemen), de sleutel is tot herstel van depressie.
Barbara Jacquelyn Sahakian ontvangt financiering van de Leverhulme Trust en de Lundbeck Foundation. Haar onderzoekswerk wordt uitgevoerd binnen de NIHR Cambridge Biomedical Research Centre (BRC) Mental Health and Neurodegeneration Themes en de NIHR MedTech and in vitro diagnostic Co-operative (MIC). Ze geeft advies voor Cambridge Cognition.
Christelle Langley ontvangt financiering van de Leverhulme Trust. Haar onderzoekswerk wordt uitgevoerd binnen de NIHR Cambridge Biomedical Research Centre (BRC) Mental Health and Neurodegeneration Themes en de NIHR MedTech and in vitro diagnostic Co-operative (MIC).