Priscilla Chan en Mark Zuckerberg met Moshe Biton (rechts) en Aviv Regev (links). Het Chan Zuckerberg Initiative is een van de belangrijkste financiers van de Human Cell Atlas. Chan Zuckerberg Initiatief, CC BY-ND
Het gemiddelde lichaam bevat ongeveer 37 biljoen cellen – en we bevinden ons midden in een revolutionaire zoektocht om te begrijpen wat ze allemaal doen. Om dit te ontrafelen is de deskundigheid vereist van wetenschappers met verschillende achtergronden – computerwetenschappers, biologen, clinici en wiskundigen – alsook nieuwe technologie en een aantal behoorlijk geavanceerde algoritmen.
Waar vroeger een primitieve microscoop, in wezen weinig meer dan een vergrootglas, een nieuwe cel direct en visceraal kon onthullen – op dezelfde manier als Antonie van Leeuwenhoek in 1677 sperma ontdekte – zijn het tegenwoordig analyses op een computerscherm die ons dergelijke onthullingen brengen. Maar het is net zo prachtig.
Dit soort onderzoek is op allerlei manieren moeilijk – van de wetenschap zelf tot de sociologie van grote teams die eraan werken – maar de opbrengst kan enorm zijn. Dat was zeker het geval voor een consortium van 29 wetenschappers die wilden bepalen welke soorten cellen de bekleding van de luchtpijp vormen – en stuitten op een nieuw soort cel dat ons begrip en de behandeling van taaislijmziekte zou kunnen veranderen.
De eerste keer dat het team – mede geleid door Aviv Regev aan het Broad Institute van MIT en Harvard – deze cellen tegenkwam, keken ze naar een analyse van 300 cellen in de luchtpijp van muizen. Drie cellen leken niet overeen te komen met iets dat al eerder was gezien. Als het er maar twee waren geweest, hadden ze het misschien afgedaan als een resultaat van ruis in de gegevens – maar drie vreemde cellen rechtvaardigden een nader onderzoek.
In laboratoriumjargon werden ze bekend als de “hete cellen”. De wetenschappers herhaalden het experiment verschillende keren, en het werd snel duidelijk dat zij werkelijk op een nieuw type cel in de luchtpijp waren gestuit.
Dit verhaal is onderdeel van Conversation Insights
Het Insights team genereert long-form journalistiek en werkt samen met academici met verschillende achtergronden die projecten hebben opgezet om maatschappelijke en wetenschappelijke uitdagingen aan te pakken.
Wat bleek, een ander team uit de VS en Zwitserland had onafhankelijk van elkaar hetzelfde gevonden. De twee teams leerden bij toeval van elkaars werk tijdens een seminar in 2017. “Het was een van die mooie momenten in de wetenschap,” herinnerde Moshe Biton van het team van het Broad Institute zich, “wanneer twee groepen afzonderlijk van elkaar dezelfde resultaten vonden.”
Beide groepen bevestigden dat deze nieuwe cellen zowel in de menselijke luchtwegen als in muizen bestaan en kwamen, na elkaar ontmoet te hebben, overeen om hun twee papers naast elkaar te publiceren. Deze nieuwe cellen waren niet eerder opgemerkt, gewoon omdat ze zo zeldzaam zijn – ze maken ongeveer 1% uit van de cellen in de luchtwegen. Maar dat betekent niet dat ze onbelangrijk zijn. Toen de twee teams in detail onderzochten wat deze cellen zo bijzonder maakte, stuitten ze op iets verbazingwekkends.
Eén van de genen die actief was in deze nieuw gevonden tracheacellen bleek CFTR te zijn – het “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator” gen. Dit gaf hun werk een heel andere betekenis, omdat mutaties in dit gen taaislijmziekte veroorzaken.
Hoe deze ziekte precies wordt veroorzaakt door de overerving van een disfunctionele versie van het CFTR-gen is een mysterie sinds de link werd ontdekt in 1989. Cystic fibrosis is een complexe ziekte, die meestal in de kindertijd begint en waarvan de symptomen vaak longinfecties en ademhalingsmoeilijkheden omvatten. Er zijn behandelingen, maar geen genezing.
Nu lijkt het mogelijk dat de sleutel tot het begrijpen van de oorzaak zou kunnen liggen in het uitwerken van wat deze nieuw ontdekte cellen doen, en wat er met deze cellen gebeurt als het CFTR-gen defect is. Het onderzoek gaat verder.
Maar uit deze ontdekking en uit ander onderzoek waarbij soortgelijke methoden worden gebruikt, blijkt nu al dat ons begrip van de lichaamscellen wordt getransformeerd door een indringende nieuwe combinatie van biologie en computerwetenschap. En dit is waar nog meer spel-veranderende ontdekkingen op het punt staan te worden gedaan.
De diversiteit van menselijke cellen
Elk van de 37 biljoen of zo cellen in je lichaam is tot op zekere hoogte uniek. Celtypes worden bepaald door de specifieke eiwitten die ze bevatten – zo heeft bijvoorbeeld alleen een rode bloedcel hemoglobine, en bevat een neuron andere eiwitten dan een immuuncel. Geen twee cellen in het lichaam bevatten precies dezelfde hoeveelheden van elk eiwit.
Het immuunsysteem is bijzonder complex. Het bestaat uit vele soorten cellen, ingedeeld naar hun kernfunctie – T-cellen, B-cellen, enzovoort. Maar er zijn ook talloze subtiele variaties van deze T-cellen en B-cellen. We weten niet eens precies hoeveel varianten er zijn – maar als we zouden kunnen begrijpen wat ze allemaal doen, zouden we het immuunsysteem beter begrijpen. Dat zou ons dan weer in staat stellen nieuwe geneesmiddelen te ontwerpen om het immuunsysteem te helpen om, bijvoorbeeld, kanker beter te bestrijden.
Een menselijke natural killer cel afgebeeld met behulp van Stimulated Emission Depletion (STED) microscopie.
Ashley Ambrose en Daniel M Davis, Author provided
Een van de soorten immuuncellen die mijn onderzoeksteam aan de Universiteit van Manchester bestudeert, heet de natural killer cell. Er zijn ongeveer duizend van deze immuuncellen in elke druppel van uw bloed, en zij zijn bijzonder goed in het opsporen en doden van andere cellen die kanker hebben gekregen of geïnfecteerd zijn geraakt met een virus. Nogmaals, niet alle natuurlijke killercellen zijn gelijk. Eén analyse heeft geschat dat er vele duizenden varianten van deze immuuncel in één persoon zijn.
In 2020 voerde mijn onderzoekslaboratorium een analyse uit die suggereerde dat varianten van natural killer cellen in het bloed in acht categorieën konden worden ingedeeld. Hoewel hun verschillende rollen in het lichaam nog niet volledig worden begrepen, is het waarschijnlijk dat sommige bijzonder bedreven zijn in het aanvallen van bepaalde soorten virussen, andere zijn beter in het opsporen van kanker, enzovoort.
Andere soorten immuuncellen kunnen nog gevarieerder zijn. Het is duidelijk dat onze samenstellende cellen even divers zijn als de menselijke wezens waaruit zij bestaan, en begrijpen hoe zulke complexe celpopulaties samenwerken (in dit geval, om zich tegen ziekte te verdedigen) is een vitale grensverleggende taak.
De taal van algoritmen gebruiken
Om deze complexiteit te doorgronden, moet de diversiteit van menselijke cellen worden vertaald in de taal van algoritmen.
Stel je voor dat een cel slechts twee soorten eiwitten bevat, X en Y. Elke individuele cel zal een specifieke hoeveelheid van elk van deze twee eiwitten hebben. Dit kan worden voorgesteld als een punt op een grafiek waar het niveau van eiwit X een positie op de x-as wordt, en het niveau van eiwit Y een positie op de y-as.
Een cel kan een grote hoeveelheid eiwit X en een kleine hoeveelheid eiwit Y bevatten (wat kan worden aangetoond door een flowcytometer die laat zien dat de cel vlekt met een grote hoeveelheid van een antilichaam en een kleine hoeveelheid van een ander antilichaam). Deze cel kan dan worden voorgesteld als een punt dat ver langs de x-as en een eindje op de y-as is geplaatst.
Illustratie van celidentificatieproces.
Manon Chauvin via Wikimedia, bewerkt, Author provided
Terwijl elke cel een positie inneemt op de grafiek, verschijnen die met vergelijkbare niveaus van het X- en ook het Y-eiwit – waarschijnlijk hetzelfde celtype – als een cluster van punten. Als duizenden of miljoenen cellen op deze manier worden uitgezet, vertelt het aantal discrete clusters dat tevoorschijn komt ons hoeveel celtypen er zijn. Ook het aantal punten binnen een cluster vertelt ons hoeveel cellen er van dat type zijn.
Het wonderlijke is dat deze vorm van analyse kan onthullen hoeveel soorten cellen er aanwezig zijn in bijvoorbeeld een bloedmonster of een tumorbiopsie, zonder dat we ons op enigerlei wijze hoeven te laten leiden door de vraag welke cellen we verwachten te vinden. Dit betekent dat onverwachte resultaten kunnen opduiken. Er kan een cluster van datapunten verschijnen met onverwachte eigenschappen – wat kan wijzen op de ontdekking van een nieuw soort cel.
Natuurlijk hebben cellen meer dan twee coördinaten nodig om ze te beschrijven. In feite is in het laatste decennium een type analyse – bekend als single-cell sequencing – ontwikkeld om te meten in welke mate individuele cellen gebruik maken van elk van de 20.000 menselijke genen die zij bevatten.
Welke van de 20.000 menselijke genen een bepaalde cel gebruikt – het transcriptoom van de cel genoemd – kan dan worden geanalyseerd om een “kaart” van verschillende cellen te maken. We kunnen ons niet voorstellen dat cellen worden voorgesteld op een grafiek met 20.000 assen, maar een computeralgoritme kan deze analyse op precies dezelfde manier uitvoeren als een analyse met slechts twee variabelen. Gelijksoortige cellen worden dicht bij elkaar geplaatst, terwijl cellen met zeer verschillende genensets ver uit elkaar liggen.
Algoritmen om dit te doen zijn ontleend aan andere wetenschapsgebieden, zoals die welke worden gebruikt bij de analyse van sociale netwerken. Vervolgens besteden we dagen, zo niet jaren, aan het ontcijferen van de output, om te ontcijferen wat de kaart betekent: hoeveel soorten cellen zijn er, wat bepaalt hun verschillen, en wat doen ze in het lichaam?
Op dit moment gebeurt dit op een ongekende schaal dankzij het consortium van de menselijke celatlas – wat leidt tot allerlei ontdekkingen over het menselijk lichaam.
De menselijke celatlas
In oktober 2016 organiseerden Regev en Sarah Teichmann van het Wellcome Sanger Institute een evenement in Londen voor ongeveer 100 wereldwijd vooraanstaande wetenschappers om te bespreken hoe elke cel in het menselijk lichaam in kaart kan worden gebracht. De elevator pitch was om zoiets als Google Maps voor het lichaam samen te stellen: “We kennen de landen en de belangrijkste steden, nu moeten we de straten en gebouwen in kaart brengen.”
Een jaar later hadden ze een specifiek plan opgesteld – om eerst te proberen 100 miljoen cellen uit verschillende systemen en organen te profileren, met behulp van verschillende mensen over de hele wereld. Duizenden wetenschappers uit meer dan 70 landen van elke bewoonde inhoud hebben zich sindsdien bij het consortium aangesloten – het is een bijzonder diverse gemeenschap, zoals het hoort voor zo’n enorme wereldwijde wetenschappelijke inspanning.
Eerste bijeenkomst van het Human Cell Atlas team in Londen, 2016.
Thomas Farnetti/Wellcome, CC BY-ND
In veel opzichten is deze gedurfde nieuwe ambitie een directe afstammeling van het Human Genome Project. Door de sequentiebepaling van alle menselijke genen in elke menselijke cel, officieel voltooid in april 2003, zijn allerlei genetische variaties in verband gebracht met een verhoogde gevoeligheid voor een specifieke ziekte.
Genetische ziekten manifesteren zich echter in de specifieke cellen waar dat gen normaal wordt gebruikt. Het is dus van cruciaal belang dat een analyse van genen alleen niet voldoende is – we moeten ook weten waar in het menselijk lichaam deze ziekmakende genen worden ingeschakeld.
De Human Cell Atlas overbrugt de kloof tussen de abstracte genetische codes en de fysieke toestand van het menselijk lichaam. We hebben al één voorbeeld gezien van hoe belangrijk dit is – de ontdekking van het cystische fibrosis-gen dat wordt gebruikt door een nieuwe, zeldzame cel. Een ander voorbeeld komt van wat er tijdens de zwangerschap gebeurt.
De geheimen van de zwangerschap ontsluieren
Al vele jaren weten we dat het immuunsysteem nauw verbonden is met zwangerschap. Bijvoorbeeld, sommige combinaties van immuunsysteemgenen komen iets vaker voor dan op grond van toeval verwacht zou worden bij paren die drie of meer miskramen hebben gehad. Hoewel we nog niet begrijpen waarom dit zo is, zou het uitzoeken ervan van medisch belang kunnen zijn voor het oplossen van problemen in de zwangerschap.
Om dit probleem aan te pakken, analyseerde een consortium van wetenschappers (mede geleid door Teichmann in het kader van het Human Cell Atlas-project) ongeveer 70.000 cellen van de placenta en de bekleding van de baarmoeder van vrouwen die hun zwangerschap tussen zes en 14 weken hadden afgebroken.
De placenta is het orgaan waar voedingsstoffen en gassen heen en weer gaan tussen de moeder en de zich ontwikkelende baby. Men heeft eens gedacht dat het immuunsysteem van de moeder moet worden uitgeschakeld in de bekleding van de baarmoeder waar de placenta zich nestelt, zodat de placenta en de foetus niet worden aangevallen omdat zij “vreemd” zijn (zoals bij een ongematchte transplantatie) omdat de helft van de genen van de foetus van de vader afkomstig is. Maar deze zienswijze bleek onjuist te zijn – of op zijn minst te eenvoudig.
We weten nu, uit verschillende experimenten waaronder deze analyse, dat in de baarmoeder de activiteit van de immuuncellen van de moeder enigszins wordt verminderd, vermoedelijk om een negatieve reactie tegen cellen van de foetus te voorkomen, maar het immuunsysteem wordt niet uitgeschakeld. In plaats daarvan krijgen de immuuncellen die we eerder hebben ontmoet, de natural killer cells, die bekend staan om het doden van geïnfecteerde cellen of kankercellen, in de baarmoeder een heel andere, constructievere taak: helpen bij de opbouw van de placenta.
De analyse van 70.000 cellen door de wetenschappers heeft ook aan het licht gebracht dat allerlei andere immuuncellen ook belangrijk zijn bij de opbouw van een placenta. Wat ze allemaal doen is echter nog niet duidelijk – dit staat aan de rand van onze kennis.
Muzlifah Haniffa op de lanceringsbijeenkomst van de Human Cell Atlas in 2016.
Thomas Farnetti/Wellcome, CC BY-ND
Muzlifah “Muzz” Haniffa is een van de drie vrouwen die deze analyse hebben geleid. Als arts en wetenschapper ziet zij het lichaam bijna dagelijks vanuit twee perspectieven: als een computationele analyse van cellen op een scherm, en als patiënten die door de deur lopen. Beide als stenen en de boog die ze maken.
Op dit moment gaan deze twee perspectieven niet goed samen. Maar mettertijd, zullen ze dat wel doen. In de toekomst denkt Haniffa dat de instrumenten die artsen dagelijks gebruiken – zoals een stethoscoop om naar iemands longen te luisteren, of een eenvoudige bloedtelling – zullen worden vervangen door instrumenten die een profiel van onze lichaamscellen maken. Algoritmen zullen de resultaten analyseren, het onderliggende probleem ophelderen en de beste behandeling voorspellen. Veel andere artsen zijn het met haar eens – dit is de komende toekomst van de gezondheidszorg.
Wat dit voor u kan betekenen
Baby’s worden nu routinematig geboren door IVF, orgaantransplantaties zijn gemeengoed geworden, en de totale overlevingskans van kanker in het VK is de laatste jaren ruwweg verdubbeld – maar al deze successen zijn niets vergeleken met wat er komen gaat.
Zoals ik heb geschreven in Het geheime lichaam, gaat de vooruitgang in de menselijke biologie in een ongekend tempo – niet alleen door de menselijke celatlas, maar ook op vele andere gebieden. Analyse van onze genen geeft een nieuw inzicht in hoe wij verschillen; de acties van hersencellen geven aanwijzingen over hoe onze geest werkt; nieuwe structuren die in onze cellen worden gevonden leiden tot nieuwe ideeën voor de geneeskunde; eiwitten en andere moleculen die in ons bloed blijken te circuleren veranderen onze kijk op geestelijke gezondheid.
Natuurlijk heeft alle wetenschap een steeds grotere invloed op ons leven, maar niets raakt ons zo diep of direct als nieuwe onthullingen over het menselijk lichaam. Aan de horizon liggen nu, door al dit onderzoek, geheel nieuwe manieren om gezondheid te definiëren, te screenen en te manipuleren.
We zijn al gewend aan het idee dat onze persoonlijke genetische informatie kan worden gebruikt om onze gezondheid te sturen. Maar een stillere – bijna geheime – revolutie is ook aan de gang en die kan een nog grotere impact hebben op de toekomst van de gezondheidszorg: diepgaande analyse van de cellen van het menselijk lichaam.
In de toekomst zal een hele wolk van gezondheidsinformatie voor u beschikbaar zijn, als u zich erin wilt verdiepen.
Shutterstock
Op een dag zal een horloge dat een paar simpele dingen over je lichaam kan meten, worden gezien als een lachwekkend primitief instrument. In de toekomst, misschien binnen een jaar of tien, zal een hele wolk aan informatie beschikbaar zijn – inclusief een analyse van de cellen van je lichaam – en je zult zelf moeten beslissen in hoeverre je je erin wilt verdiepen. Deze revolutie in de menselijke biologie zal ons individueel nieuwe krachten geven – en we zullen ieder voor zich moeten beslissen of en wanneer we die gebruiken.
Je kunt bijvoorbeeld op een dag naar de dokter gaan met iets abnormaals op je huid – uitslag, jeuk, of iets anders. De dokter kan dan een klein monster van uw huid nemen, of misschien een bloedmonster, en aan de hand van een complete cel-voor-cel analyse van wat daar is, een precieze diagnose stellen van het probleem en weten wat de beste behandeling is. Een deel van dit alles zou zelfs geautomatiseerd kunnen worden. In de toekomst, als de apparatuur die hiervoor nodig is klein en goedkoop genoeg wordt, zou de analyse misschien zelf thuis kunnen worden gedaan.
Ziekten zullen ook vaker kunnen worden voorspeld voordat er überhaupt symptomen zijn. Dit is natuurlijk een van de belangrijkste opdrachten van de wetenschap: ziekten bij de mens stoppen voordat zij zelfs maar beginnen. Voor sommige ziekten is dit al bereikt – met vaccins, schoon water en verbeterde sanitaire voorzieningen. Nu het menselijk lichaam voor ons open komt te liggen door middel van computationele analyse van cellen, genen en meer, ontstaan er nieuwe manieren om ziekten vóór te zijn. Wij zijn gedwongen deze nieuwe kans aan te grijpen – maar in de praktijk zijn er uitdagingen en onbedoelde gevolgen om mee te worstelen.
Neem een bekend voorbeeld: het idee van de body-mass index, een waarde die wordt afgeleid van het gewicht en de lengte van een persoon. Deze wordt gebruikt om ons te bestempelen als ondergewicht, normaal gewicht, overgewicht of zwaarlijvig. Dat is nuttig, want het geeft een verhoogd risico op gezondheidsproblemen aan, zoals diabetes type 2, en er kunnen stappen worden ondernomen om de kans daarop te verkleinen. Maar het etiket zelf kan ook andere problemen veroorzaken met betrekking tot iemands eigenwaarde en de manier waarop de maatschappij obesitas en menselijke diversiteit ziet.
Moeilijke beslissingen over hoe je leeft
Ieder van ons is vatbaar voor een of andere ziekte, tot op zekere hoogte. Dus naarmate de wetenschap voortschrijdt en we meer en meer over onszelf te weten komen, zullen we er zeker allemaal achter komen dat we verdrinken in gegevens over onszelf, overspoeld met schattingen en waarschijnlijkheden die spelletjes spelen met ons verstand en onze identiteit, en ons dwingen moeilijke beslissingen te nemen over onze gezondheid en hoe we leven.
Het lijkt bijvoorbeeld haalbaar dat de toestand van iemands immuunsysteem, grondig geanalyseerd, zou kunnen helpen voorspellen welke symptomen hij waarschijnlijk zal krijgen als hij bijvoorbeeld met het Sars-CoV-2-virus wordt besmet. Er zou zelfs een correlatie kunnen bestaan tussen markers van immuunactiviteit en de geestelijke gezondheid van een persoon. Eén analyse concludeerde dat bepaalde ontstekingsbevorderende afscheidingen van immuuncellen (cytokinen genaamd) in hogere concentraties worden aangetroffen bij mensen die depressief zijn.
Lees meer:
Coronavirus: we moeten het onderzoek opvoeren om de immense kracht van het immuunsysteem te benutten
Naarmate we meer te weten komen over de samenstelling en de status van het menselijk lichaam, zullen we onvermijdelijk nieuwe manieren vinden om de gezondheid te beoordelen. En het kan heel goed helpen om problemen bij zwangerschap op te lossen, zoals we hebben gezien. Maar ook hier zijn er problemen – als een analyse een kans op een probleem suggereert, zeg 50%, hoe zou je dan handelen op basis van deze informatie als de medische interventie die zou kunnen helpen ook zijn eigen risico’s heeft?
Er lijkt geen einde te komen aan de manier waarop de metrische analyse van het menselijk lichaam zal leiden tot belangrijke maar complexe nieuwe beslissingen op gezondheidsgebied. Angelina Jolie heeft op basis van genetische informatie gehandeld toen zij in 2013 haar beide borsten en later ook haar eierstokken en eileiders liet verwijderen, nadat uit een genetische test was gebleken dat zij een bepaalde variatie in een gen had geërfd dat bekend staat als BRCA1. Van cruciaal belang was dat zij een zeer grote kans – 87% – had gekregen om borstkanker te krijgen. In het algemeen zijn de risico’s en waarschijnlijkheden met betrekking tot onze gezondheid veel minder duidelijk dan dit.
Dus rijst de vraag, hoe moeten we handelen naar aanleiding van al deze nieuwe informatie? Wat als er iets is vastgesteld dat betekent dat uw risico op het ontwikkelen van een auto-immuunziekte of kanker in de komende tien jaar één op zes is? Zou het anders zijn als het één op vier was? Op welk moment zou u besluiten uit voorzorg geneesmiddelen te nemen of een operatie te ondergaan, wetende dat die ook hun eigen risico’s inhouden? En zou deze kennis op zichzelf u ziek doen voelen? Zou uw identiteit worden aangetast?
Ik heb de antwoorden niet – maar dat is het punt. Naarmate deze nieuwe wetenschap vordert, zal ieder van ons moeten beslissen hoeveel we echt over onszelf willen weten.
Voor u: meer uit onze Insights-serie:
Het inside verhaal van Recovery: hoe ’s werelds grootste COVID-19 proef de behandeling transformeerde – en wat het zou kunnen doen voor andere ziekten
China’s COVID-crisis en het dilemma waar zijn leiders voor staan, door deskundigen die het sinds de uitbraak in Wuhan in de gaten hebben gehouden
De ontdekking van insuline: een verhaal van monsterlijke ego’s en giftige rivaliteiten
Om op de hoogte te blijven van nieuwe Insights-artikelen, sluit u zich aan bij de honderdduizenden mensen die het op feiten gebaseerde nieuws van The Conversation waarderen. Abonneer u op onze nieuwsbrief.
Dit artikel is een bewerkt uittreksel van Daniel M. Davis' nieuwe boek The Secret Body (Vintage paperback, 2022). Davis is ook de auteur van twee eerdere boeken The Beautiful Cure en The Compatibility Gene. Hij ontvangt onderzoeksfinanciering van The Medical Research Council, Cancer Research UK, Wellcome, GSK en Bristol Myers Squibb. Hij tweet op @dandavis101
